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「瑞博最新网址」《细胞》:神药不老!中国科学家首次发现阿司匹林可作用于干扰素信号通路,有望用于自身免疫疾病治疗,解码
作者:匿名   发布时间:2020-01-11 17:34:25


「瑞博最新网址」《细胞》:神药不老!中国科学家首次发现阿司匹林可作用于干扰素信号通路,有望用于自身免疫疾病治疗,解码

瑞博最新网址,阿司匹林从诞生至今,已经走过了超过120个年头。

从最初的一款解热镇痛消炎药,到发现能够抗凝血、预防心血管疾病。随后,又被证明对人们闻之色变的癌症具有预防功能。

前不久,我们还报道了香港中文大学的科学家,在60万中国人队列中发现,服用阿司匹林与多种癌症发病率降低有关,尤其是肝癌、胃癌风险直接减半!

而如今,中国科学家又为阿司匹林这个百年神药,续写了新的传奇。

最近,中国军事医学研究院的李涛博士和张学敏院士团队,在人体细胞和小鼠模型中证实,阿司匹林通过其看家本领——乙酰化作用,能阻断一条重要的免疫通路(cgas-sting通路)对干扰素反应的激活,从而可能治疗自身免疫疾病(如红斑狼疮、艾卡迪综合征)。相关研究发表在顶级学术期刊《细胞》上[1]。

左:李涛博士 右:张学敏院士

与很多意外之喜的重要发现不同的是,李涛博士和张学敏院士团队一开始的目标就非常明确,瞄准了cgas-sting这条免疫领域的明星通路。因为它被发现与诸多疾病,尤其是自身免疫疾病密切相关。

人体细胞时刻要防范病毒的入侵。很多时候,病毒是将自身的dna注入到宿主的细胞质中,以达到感染的目的。因此,识别细胞质中的病毒dna,是免疫病毒的关键环节[2]。

2013年,著名华人科学家陈志坚教授发现, 对细胞质中dna的识别和介导,正是由cgas-sting通路完成的。识别之后,cgas-sting通路会激活干扰素反应,引发先天免疫,从而抵御病毒[3]。这个发现掀起了对cgas-sting通路研究的热潮。

陈志坚教授

不过,cgas-sting通路对细胞质dna的识别,并不是非常特异。细胞自身来源的dna,如果出现在细胞质中,也会引发免疫反应。

例如,人类的基因组中整合着逆转录病毒的dna,这些病毒也会产生细胞质dna;此外,细胞损坏后同样会产生细胞质dna。这些自身来源的dna也会通过cgas-sting通路,激活干扰素反应[4]。也就是说,每个细胞都可能引发自身免疫反应,这麻烦就大了。

其实不用担心,要是真有这个问题,那人类怎么可能活到现在呢。人体进化出了一套的机制来清除内源的细胞质dna,以防止自身免疫疾病发生。

但是,这套清除机制也可能出问题。科学家之前就发现。红斑狼疮、艾卡迪综合征等患者体内, 清除细胞质dna的降解酶基因发生了突变,使得细胞质中的dna大量积累,从而使得cgas-sting通路被长期激活,引发系统性的自身免疫反应[5]。

艾迪卡综合征多发于儿童,会损伤神经

先天性的基因突变我们很难去弥补。不过,这些疾病的最终发生,需要所有环节都畅通。就像一个串联电路一样,只要我们切断了这条电路中间的一个节点,那整条电路就都断电了。

而cgas-sting通路正是这样一个节点,并且自身还带有开关。

我们知道,蛋白质的功能还受到化学修饰的影响。例如大家熟悉的磷酸化(就是在蛋白质上加磷酸基团),以及乙酰化(给蛋白质加上乙酰基团)等。这些化学修饰就像给蛋白质按上了一个开关,能够控制蛋白质的功能(活性、稳定性或定位等)。

这次,李涛和张学敏团队通过分析发现,cgas-sting通路上的一个核心成员——cgas蛋白,正好带有乙酰化修饰。这个乙酰基团很可能就是cgas-sting通路的一个开关。

不过,这个开关到底发挥了怎样的作用呢?研究人员进行了深入的探索。

通过多个实验,他们发现,增强cgas蛋白的乙酰化,能抑制cgas-sting通路,进而抑制免疫反应。也就是说,乙酰化确实就是控制cgas-sting通路的开关。

乙酰化能控制cgas蛋白的功能

我们知道,阿司匹林(乙酰水杨酸)的拿手好戏,正是对蛋白进行乙酰化修饰!

那阿司匹林能否达到我们想要的目标呢?答案是肯定的。

研究人员先在体外证明,阿司匹林能将cgas蛋白乙酰化,并抑制其活性。又在艾卡迪综合征患者来源的外周血单核细胞中发现,阿司匹林能在细胞质中有大量dna存在的情况下,抑制cgas蛋白,抑制cgas-sting通路。

随后,用阿司匹林处理患有自身免疫疾病的模型小鼠,发现阿司匹林能在动物体内乙酰化cgas蛋白,抑制干扰素反应,从而治疗小鼠的自身免疫疾病。

阿司匹林可以治疗小鼠的自身免疫疾病

这个研究从体外到体内,从人类细胞到动物模型,都非常清晰地证实,乙酰化是控制cgas-sting通路的开关。而通过阿司匹林的乙酰化作用,可以阻断cgas-sting通路,抑制自身免疫疾病的发生。

目前,我们对于这些自身免疫疾病,还没有行之有效的治疗方法。而阿司匹林是一种使用广泛且廉价的药品。因此,该研究既“顶天”(探索前沿未知领域)又“立地”(具有实际应用价值),意义非凡。

当然,在歌颂阿司匹林的同时,我们也不要忘了其本身也存在着很多局限。

2018年7月, 《柳叶刀》曾报道,低剂量的阿司匹林对心血管疾病的预防效果是要看体重的。 2018年8月,《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》又分别报道,对于心血管疾病危险中等的中老年人以及糖尿病患者,用阿司匹林预防心血管疾病的发生,基本没有益处。

因此,不要指望有包治百病的灵丹妙药,对于任何药物都要实事求是,清楚其使用条件,并谨遵医嘱。

最后,对于本研究的发现,阿司匹林是否真正能对自身免疫疾病的患者有效,效果多大,还得看临床试验的结果。让我们期待,中国科学家继续带来惊喜!

编辑神叨叨

其实药物都是一代新药换旧药的,二甲双胍、阿司匹林这些“神药”靶点众多,未来可能会被更加专一、更加高效的药物取代。当然,“神药”廉价的优势还是非常明显的~

如果想及时获取第一手科研资讯,那你绝对不能错过瞬息~

参考资料:

[1] dai et al. acetylation blocks cgas activity and inhibits selfdna-induced autoimmunity., 2019, cell 176, 1–14. doi.org/10.1016/j.cell.2019.01.016

[2] barbalat r, ewald s e, mouchess m l, et al. nucleic acid recognition by the innate immune system[j]. annual review of immunology, 2011, 29(1): 185-214.

[3] sun l, wu j, du f, et al. cyclic gmp-amp synthase is a cytosolic dna sensor that activates the type i interferon pathway[j]. science, 2013, 339(6121): 786-791.

[4] ahn j, barber g n. self-dna, sting-dependent signaling and the origins of autoinflammatory disease[j]. current opinion in immunology, 2014: 121-126.

[5] crow, y.j., hayward, b.e., parmar, r., robins, p., leitch, a., ali, m., black, d.n., van bokhoven, h., brunner, h.g., hamel, b.c., et al. mutations in the gene encoding the 3’-5’ dna exonuclease trex1 cause aicardi-goutie` res syndrome at the ags1 locus. nat. genet. 2006, 38: 917–920.

本文作者 | 低温艺术家

“不患病当然最好。不过,患病之后有好药存在,也非常棒”


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